Man mano che la pelle invecchia, c'è un declino della funzione fisiologica. Questi cambiamenti sono indotti da fattori intrinseci (cronologici) ed estrinseci (prevalentemente indotti da UV). I botanici offrono potenziali benefici per combattere alcuni dei segni dell'invecchiamento. Qui, esaminiamo i botanici selezionati e le prove scientifiche alla base delle loro affermazioni anti-invecchiamento. I botanici possono offrire effetti anti-infiammatori, antiossidanti, idratanti, brotettivi UV e altri. Una moltitudine di botanici è elencata come ingredienti in cosmetici e cosmeceutici popolari, ma qui vengono discussi solo pochi selezionati. Questi sono stati scelti in base alla disponibilità di dati scientifici, all'interesse personale degli autori e alla "popolarità" percepita degli attuali prodotti cosmetici e cosmeceutici. I botanici rivisti qui includono olio di argan, olio di cocco, crocin, feverfew, tè verde, calendula, melograno e soia.
Parole chiave: botanico; anti-invecchiamento; olio di argan; olio di cocco; crocin; feverfew; tè verde; calendula; melograno; soia
3.1. Olio di argan
3.1.1. Storia, utilizzo e rivendicazioni
L'olio di argan è endemico in Marocco ed è prodotto dai semi di Argania sponosa L. Ha numerosi usi tradizionali come in cucina, trattamenti di infezioni della pelle e cura della pelle e dei capelli.
3.1.2. Composizione e meccanismo d'azione
L'olio di argan è composto dall'80% di grassi monoinsaturi e acidi grassi saturi del 20% e contiene polifenoli, tocoferoli, steroli, squalene e alcool triterpene.
3.1.3. Prove scientifiche
L'olio di argan è stato tradizionalmente usato in Marocco per ridurre la pigmentazione facciale, ma le basi scientifiche per questa affermazione non sono state precedentemente comprese. In uno studio di topo, l'olio di argan ha inibito l'espressione della tirosinasi e della tautomerasi dopacroma nelle cellule di melanoma murino B16, con conseguente riduzione dose-dipendente del contenuto di melanina. Ciò suggerisce che l'olio di argan può essere un potente inibitore della biosintesi della melanina, ma sono necessari studi randomizzati di controllo (RTC) nei soggetti umani per verificare questa ipotesi.
Un piccolo RTC di 60 donne post-menopausa ha suggerito che il consumo giornaliero e/o l'applicazione topica dell'olio di argan diminuivano la perdita di acqua transepidermica (TEWL), una migliore elasticità della pelle, in base a un aumento dei tempi di ridotto di R2 (RONASTY di RONNANS), a una riduzione della pelle) (elasticità RON) (elasticità RON) misurazione inversamente correlata all'elasticità della pelle). I gruppi sono stati randomizzati a consumare olio d'oliva o olio di argan. Entrambi i gruppi hanno applicato olio di argan solo al polso volar sinistro. Le misurazioni sono state prelevate da polsi volar destra e sinistra. I miglioramenti dell'elasticità sono stati osservati in entrambi i gruppi al polso in cui è stato applicato il petrolio di Argan, ma al polso in cui il petrolio di argan non è stato applicato solo il gruppo che consumava olio di argan ha avuto aumenti significativi dell'elasticità [31]. Ciò è stato attribuito all'aumento del contenuto antiossidante nell'olio di argan rispetto all'olio d'oliva. Si ipotizza che ciò possa essere dovuto al suo contenuto di vitamina E e acido ferulico, che sono noti antiossidanti.
3.2. Olio di cocco
3.2.1. Storia, utilizzo e rivendicazioni
L'olio di cocco deriva dal frutto essiccato di Cocos nucifera e ha molti usi, sia storici che moderni. È stato impiegato come agente di condizionamento di fragranze, pelle e capelli e in numerosi prodotti cosmetici. Mentre l'olio di cocco ha numerosi derivati, tra cui acido di cocco, acido di cocco idrogenato e olio di cocco idrogenato, discuteremo di richieste di ricerca associate prevalentemente all'olio di cocco vergine (VCO), che è preparato senza calore.
L'olio di cocco è stato utilizzato per l'idritazione della pelle infantile e può essere utile nel trattamento della dermatite atopica sia per le sue proprietà idratanti sia per i suoi potenziali effetti sullo stafilococco aureus e altri microbi cutanei nei pazienti atopici. L'olio di cocco ha dimostrato di ridurre la colonizzazione di S. aureus sulla pelle degli adulti con dermatite atopica in un RTC in doppio cieco.
3.2.2. Composizione e meccanismo d'azione
L'olio di cocco è composto da trigliceridi saturi del 90-95% (acido laurico, acido miristico, acido caprilico, acido caprictico e acido palmitico). Ciò è in contrasto con la maggior parte degli oli vegetali/frutti, che sono prevalentemente composti da grassi insaturi. I trigliceridi saturi applicati topicamente funzionano per idratare la pelle come emolliente appiattendo bordi secchi arricciati di corneociti e riempiendo gli spazi tra loro.
3.2.3. Prove scientifiche
L'olio di cocco può idratare la pelle anziana secca. Il sessantadue percento degli acidi grassi in VCO ha una lunghezza simile e il 92% è saturo, il che consente un impacco più severe che si traduce in un effetto occlusivo maggiore rispetto all'olio d'oliva. I trigliceridi nell'olio di cocco sono scomposti dalle lipasi nella flora cutanea normale a glicerina e acidi grassi. La glicerina è un potente umettante, che attira l'acqua nello strato corneale dell'epidermide dall'ambiente esterno e gli strati di pelle più profondi. Gli acidi grassi in VCO hanno un basso contenuto di acido linoleico, che è rilevante poiché l'acido linoleico può essere irritante per la pelle. L'olio di cocco è superiore all'olio minerale nella riduzione della TEWL nei pazienti con dermatite atopica ed è efficace e sicuro come l'olio minerale nel trattamento della xerosi.
L'acido laurico, un precursore della monolaurina e un importante componente di VCO, può avere proprietà antinfiammatorie, essere in grado di modulare la proliferazione delle cellule immunitarie ed essere responsabili di alcuni degli effetti antimicrobici di VCO. VCO contiene alti livelli di acido ferulico e acido p-coumarico (entrambi gli acidi fenolici) e alti livelli di questi acidi fenolici sono associati ad un aumento della capacità antiossidante. Gli acidi fenolici sono efficaci contro il danno indotto da UV. Tuttavia, nonostante l'affermazione che l'olio di cocco può funzionare come una protezione solare, studi in vitro suggeriscono che offre un potenziale di blocco UV scarso a nova.
Oltre ai suoi effetti idratanti e antiossidanti, i modelli animali suggeriscono che il VCO può ridurre i tempi di guarigione delle ferite. C'era un aumento del livello di collagene solubile in pepsina (reticolazione di collagene superiore) nelle ferite trattate con VCO rispetto ai controlli. L'istopatologia ha mostrato un aumento della proliferazione dei fibroblasti e della neovascolarizzazione in queste ferite. Sono necessari ulteriori studi per vedere se l'applicazione topica di VCO può aumentare i livelli di collagene nell'invecchiamento della pelle umana.
3.3. Crocin
3.3.1. Storia, utilizzo, affermazioni
Crocin è una componente biologicamente attiva di zafferano, derivato dallo stigma essiccato di Crocus sativus L. Saffron è coltivato in molti paesi tra cui Iran, India e Grecia, ed è stato usato nella medicina tradizionale per alleviare una varietà di disturbi tra cui depressione, infiammazione, malattie epatiche e molti altri.
3.3.2. Composizione e meccanismo d'azione
Crocin è responsabile del colore dello zafferano. Crocin si trova anche nel frutto di Gardenia Jasminoides Ellis. È classificato come un glicoside carotenoide.
3.3.3. Prove scientifiche
La crocina ha effetti antiossidanti, protegge lo squilenhene dalla perossidazione indotta da UV e impedisce il rilascio di mediatori infiammatori. L'effetto antiossidante è stato dimostrato nei test in vitro che hanno mostrato un'attività antiossidante superiore rispetto alla vitamina C. Inoltre, la crocina inibisce la perossidazione della membrana cellulare indotta da UVA e inibisce l'espressione di numerosi metodi pro-infiammatori tra cui IL-8, PGE-2, IL-6, TNF-α, IL-1α e LTB4. Riduce anche l'espressione di più geni dipendenti da NF-κB. In uno studio che utilizzava fibroblasti umani in coltura, la crocina ha ridotto i ROS indotti da UV, ha promosso l'espressione della proteina MATRIX EXTRACELLANA COL-1 e ha ridotto il numero di cellule con fenotipi senescenti dopo radiazioni UV. Riduce la produzione di ROS e limita l'apoptosi. È stato dimostrato che la crocina sopprime le vie di segnalazione ERK/MAPK/NF-κB/STAT nelle cellule HACAT in vitro. Sebbene Crocin abbia il potenziale come cosmeceutico anti-invecchiamento, il composto è labile. L'uso di dispersioni lipidiche nanostrutturate per la somministrazione topica è stato studiato con risultati promettenti. Per determinare gli effetti della crocina in vivo, sono necessari ulteriori modelli animali e studi clinici randomizzati.
3.4. Feverfew
3.4.1. Storia, utilizzo, affermazioni
Feverfew, tanacetum partenio, è un'erba perenne che è stata usata per molteplici scopi nella medicina popolare.
3.4.2. Composizione e meccanismo d'azione
Feverfew contiene Parthenolide, un latino sesquiterpene, che può essere responsabile di alcuni dei suoi effetti antinfiammatori, attraverso l'inibizione di NF-κB. Questa inibizione di NF-κB sembra essere indipendente dagli effetti antiossidanti di Parthenolide. Il partenolide ha anche dimostrato effetti antitumorali contro il carcinoma cutaneo indotto da UVB e contro le cellule di melanoma in vitro. Sfortunatamente, il parthenolide può anche causare reazioni allergiche, vesciche orali e dermatite a contatto allergico. A causa di queste preoccupazioni, ora viene generalmente rimosso prima che Feverfew venga aggiunto ai prodotti cosmetici.
3.4.3. Prove scientifiche
A causa delle potenziali complicazioni con l'uso topico di Parthenolide, alcuni attuali prodotti cosmetici contenenti febbre di uso febbre di Feverfew impoveriti di Parthenolide (PD-FEVERFEW), che afferma di essere libera dal potenziale di sensibilizzazione. Il PD-FEVERFEW può migliorare l'attività endogena di ripensamento del DNA nella pelle, riducendo potenzialmente il danno al DNA indotto da UV. In uno studio in vitro, la formazione di perossido di idrogeno indotto da UV ha attenuato la PD e una riduzione del rilascio di citochine pro-infiammatorie. Ha dimostrato effetti antiossidanti più forti rispetto al comparatore, alla vitamina C e alla riduzione dell'eritema indotto da UV in un RTC a 12 soggetti.
3.5. Tè verde
3.5.1. Storia, utilizzo, affermazioni
Il tè verde è stato consumato per i suoi benefici per la salute in Cina per secoli. A causa dei suoi potenti effetti antiossidanti, vi è interesse per lo sviluppo di una formulazione topica stabile e biodisponibile.
3.5.2. Composizione e meccanismo d'azione
Il tè verde, di Camellia sinensis, contiene più composti bioattivi con possibili effetti anti-invecchiamento, tra cui caffeina, vitamine e polifenoli. I principali polifenoli nel tè verde sono catechine, in particolare gallocatechina, epigallocatechina (ECG) e epigallocatechina-3-gallato (EGCG). L'epigallocatechina-3-gallato ha proprietà antiossidanti, fotoprotettive, immunomodulanti, anti-angiogeniche e anti-infiammatorie. Il tè verde contiene anche elevate quantità di glicoside flavonolo kaempferol, che è ben assorbito nella pelle dopo l'applicazione topica.
3.5.3. Prove scientifiche
L'estratto di tè verde riduce la produzione di ROS intracellulare in vitro e ha ridotto la necrosi indotta da ROS. L'epigallocatechina-3-gallato (un polifenolo di tè verde) inibisce il rilascio indotto da UV di perossido di idrogeno, sopprime la fosforilazione di MAPK e riduce l'infiammazione attraverso l'attivazione di NF-κB. Usando la pelle ex vivo di una donna di 31 anni sana, la pelle pretrattata con estratto di tè bianco o verde ha dimostrato la ritenzione delle cellule di Langerhans (cellule presentanti antigene responsabili dell'induzione dell'immunità nella pelle) dopo l'esposizione alla luce UV.
In un modello di topo, l'applicazione topica di estratto di tè verde prima dell'esposizione ai raggi UV ha portato a una riduzione dell'eritema, una ridotta infiltrazione cutanea dei leucociti e una ridotta attività della mieloperossidasi. Può anche inibire la 5-α-reduttasi.
Diversi studi che coinvolgono soggetti umani hanno valutato i potenziali benefici dell'applicazione topica del tè verde. L'applicazione topica di un'emulsione del tè verde ha inibito la 5-α-reduttasi e ha portato a una riduzione della dimensione del microcomedone nell'acne microcomedonale. In un piccolo studio a faccia divisa di sei settimane, una crema contenente EGCG ha ridotto il fattore 1 α inducibile dall'ipossia (HIF-1α) e l'espressione del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF), mostrando il potenziale per prevenire i telangectasias. In uno studio in doppio cieco, il tè verde, il tè bianco o il veicolo sono stati applicati solo ai glutei di 10 volontari sani. La pelle è stata quindi irradiata con una dose di eritema minima 2 × (MED) di UVR simulato da solare. Le biopsie cutanee di questi siti hanno dimostrato che l'applicazione di estratto di tè verde o bianco potrebbe ridurre significativamente l'esaurimento delle cellule di Langerhans, in base alla positività CD1A. Vi è stata anche una parziale prevenzione del danno ossidativo indotto da UV, come evidenziato da una riduzione dei livelli di 8-OHDG. In uno studio diverso, 90 volontari adulti sono stati randomizzati in tre gruppi: nessun trattamento, tè verde topico o tè bianco topico. Ogni gruppo è stato ulteriormente suddiviso in diversi livelli di radiazione UV. Il fattore di protezione solare in vivo è risultato essere approssimativamente SPF 1.
3.6. Calendula
3.6.1. Storia, utilizzo, affermazioni
MARIGOLD, Calendula officinalis, è una pianta di fioritura aromatica con potenziali possibilità terapeutiche. È stato usato nella medicina folk sia in Europa che negli Stati Uniti come medicinale topico per ustioni, lividi, tagli ed eruzioni cutanee. MARIGOLD ha anche mostrato effetti antitumorali nei modelli murini di carcinoma cutaneo non melanoma.
3.6.2. Composizione e meccanismo d'azione
I principali componenti chimici delle calendule sono steroidi, terpenoidi, alcoli di triterpeni liberi ed esterificati, acidi fenolici, flavonoidi e altri composti. Sebbene uno studio abbia dimostrato che l'applicazione topica dell'estratto di calendula può ridurre la gravità e il dolore della dermatite da radiazioni nei pazienti che ricevono radiazioni per il carcinoma mammario, altri studi clinici non hanno dimostrato alcuna superiorità rispetto all'applicazione della sola crema acquosa.
3.6.3. Prove scientifiche
MARIGOLD ha dimostrato un potenziale antiossidante e effetti citotossici sulle cellule tumorali umane in un modello di cellule della pelle umana in vitro. In uno studio separato in vitro, una crema contenente olio di calendula è stata valutata tramite spettrofotometrica UV e ha scoperto che ha uno spettro di assorbanza nell'intervallo di 290-320 nm; Ciò è stato considerato che l'applicazione di questa crema offriva una buona protezione solare. È importante notare, tuttavia, che questo non era un test in vivo che ha calcolato la dose minima di eritema nei volontari umani e non è chiaro come ciò si tradurrebbe negli studi clinici.
In un modello murino in vivo, l'estratto di calendula ha dimostrato un forte effetto antiossidante dopo l'esposizione ai raggi UV. In uno studio diverso, coinvolgendo ratti albini, l'applicazione topica dell'olio essenziale di calendula ha ridotto la malondialdeide (un marker di stress ossidativo) aumentando i livelli di catalasi, glutatione, superossido dismutasi e acido ascorbico nella pelle.
In uno studio a cielo singolo di otto settimane con 21 soggetti umani, l'applicazione della crema da calendula alle guance ha aumentato la tenuta della pelle ma non ha avuto effetti significativi sull'elasticità della pelle.
Una potenziale limitazione all'uso della calendula nei cosmetici è che Mareld è una causa nota di dermatite a contatto allergica, come molti altri membri della famiglia Compositae.
3.7. Melograno
3.7.1. Storia, utilizzo, affermazioni
Il melograno, Punica granatum, ha un potente potenziale antiossidante ed è stato utilizzato in più prodotti come antiossidante topico. Il suo alto contenuto antiossidante lo rende un potenziale ingrediente interessante nelle formulazioni cosmetiche.
3.7.2. Composizione e meccanismo d'azione
I componenti biologicamente attivi del melograno sono tannini, antociani, acido ascorbico, niacina, potassio e alcaloidi di piperidina. Questi componenti biologicamente attivi possono essere estratti dal succo, semi, buccia, corteccia, radice o stelo del melograno. Si pensa che alcuni di questi componenti abbiano effetti antitumorali, antinfiammatori, antimicrobici, antiossidanti e fotoprotettivi. Inoltre, il melograno è una potente fonte di polifenoli. L'acido ellegico, un componente dell'estratto di melograno, può ridurre la pigmentazione della pelle. A causa di un promettente ingrediente anti-invecchiamento, diversi studi hanno studiato metodi per aumentare la penetrazione della pelle di questo composto per uso topico.
3.7.3. Prove scientifiche
L'estratto di frutta di melograno protegge i fibroblasti umani, in vitro, dalla morte cellulare indotta da UV; Probabilmente a causa della riduzione dell'attivazione di NF-κB, della downregulation del caspace proapoptotico e della maggiore riparazione del DNA. Dimostra gli effetti di promozione anti-Skin-Tumor in vitro e inibisce la modulazione indotta da UVB delle vie NF-κB e MAPK. L'applicazione topica dell'estratto di scorza di melograno downregola la COX-2 nella pelle suina appena estratta, con conseguente significativa effetti antinfiammatori. Sebbene si ritiene spesso che l'acido ellegico sia il componente più attivo dell'estratto di melograno, un modello murino ha dimostrato una maggiore attività antinfiammatoria con estratto di scorza di melograno standardizzato rispetto al solo acido elegico. L'applicazione topica di una microemulsione di estratto di melograno utilizzando un tensioattivo polisorbato (Tween 80®) in un confronto a faccia divisa di 12 settimane con 11 soggetti, ha dimostrato una ridotta melanina (a causa dell'inibizione della tirosinasi) e una ridotta eritema rispetto al controllo del veicolo.
3.8. Soia
3.8.1. Storia, utilizzo, affermazioni
I semi di soia sono alimenti ad alto contenuto proteico con componenti bioattivi che possono avere effetti anti-invecchiamento. In particolare, i semi di soia sono ricchi di isoflavoni, che possono avere effetti anticarcinogeni e effetti simili agli estrogeni dovuti alla struttura difenolica. Questi effetti simili agli estrogeni potrebbero potenzialmente combattere alcuni degli effetti della menopausa sull'invecchiamento della pelle.
3.8.2. Composizione e meccanismo d'azione
La soia, dalla glicina maxi, è ricca di proteine e contiene isoflavoni, tra cui gliceciteina, equol, daidzeina e genisteina. Questi isoflavoni, chiamati anche fitoestrogeni, possono avere effetti estrogeni nell'uomo.
3.8.3. Prove scientifiche
I semi di soia contengono più isoflavoni con potenziali benefici anti-invecchiamento. Tra gli altri effetti biologici, la gliciteina dimostra effetti antiossidanti. I fibroblasti dermici trattati con gliciteina hanno mostrato una maggiore proliferazione e migrazione cellulare, aumento della sintesi dei tipi di collagene I e III e una riduzione di MMP-1. In uno studio separato, l'estratto di soia è stato combinato con estratto di ematococco (alghe d'acqua dolce anche ricche di antiossidanti), che ha sottoregolato l'mRNA di MMP-1 e l'espressione proteica. La daidzeina, un isoflavone di soia, ha dimostrato effetti antirughe, illuminanti per la pelle e idratante per la pelle. La diadzeina può funzionare attivando l'estrogeno-recettore-β nella pelle, con conseguente espressione migliorata di antiossidanti endogeni e una ridotta espressione dei fattori di trascrizione che portano alla proliferazione e alla migrazione dei cheratinociti. L'equila isoflavonoide derivata dalla soia ha aumentato il collagene ed elastina e ha ridotto gli MMP nella coltura cellulare.
Ulteriori studi murini in vivo dimostrano una ridotta morte cellulare indotta da UVB e una ridotta spessore epidermico nelle cellule dopo l'applicazione topica di estratti di isoflavone. In uno studio pilota su 30 donne in postmenopausa, la somministrazione orale di estratto di isoflavone per sei mesi ha comportato un aumento dello spessore epidermico e un aumento del collagene dermico come misurato dalle biopsie cutanee nelle aree protette dal sole. In uno studio separato, gli isoflavoni di soia purificati hanno inibito la morte dei cheratinociti indotti da UV e la ridotta TEWL, spessore epidermico ed eritema nella pelle del topo esposto ai raggi UV.
Una prospettiva RCT in doppio cieco di 30 donne di età compresa tra 45 e 55 anni ha confrontato l'applicazione topica di estrogeni e genisteina (isoflavone di soia) per 24 settimane. Sebbene il gruppo che applicava estrogeni alla pelle abbia avuto risultati superiori, entrambi i gruppi hanno dimostrato un aumento del collagene facciale di tipo I e III basato su biopsie cutanee della pelle preauricolare. Gli oligopeptidi di soia possono ridurre l'indice dell'eritema nella pelle esposta UVB (avambraccio) e ridurre le cellule bruciate solari e i dimeri di pirimidina ciclobutene nelle cellule di foreskin irradiate UVB ex vivo. Uno studio clinico randomizzato in doppio cieco a doppio cieco controllato da 12 settimane che coinvolge 65 soggetti femminili con fotodamage viso moderato ha dimostrato un miglioramento della pigmentazione chiazzata, della chiazza, dell'ottusità, delle linee sottili, della consistenza della pelle e del tono della pelle rispetto al veicolo. Insieme, questi fattori potrebbero offrire potenziali effetti anti-invecchiamento, ma sono necessari studi clinici randomizzati più robusti per dimostrare adeguatamente il suo beneficio.
4. Discussione
I prodotti botanici, compresi quelli discussi qui, hanno potenziali effetti anti-invecchiamento. I meccanismi dei botanici anti-invecchiamento includono il potenziale di evacuazione dei radicali liberi di antiossidanti applicati topicamente, un aumento della protezione solare, un aumento dell'idratazione cutanea e molteplici effetti che portano ad un aumento della formazione di collagene o alla riduzione della rottura del collagene. Alcuni di questi effetti sono modesti rispetto ai prodotti farmaceutici, ma ciò non sconta il loro potenziale beneficio se utilizzato in combinazione con altre misure come l'eliminazione del sole, l'uso di filtri solari, l'idratazione quotidiana e il trattamento professionale medico adeguato delle condizioni cutanee esistenti.
Inoltre, i botanici offrono ingredienti biologicamente attivi alternativi per i pazienti che preferiscono utilizzare solo ingredienti "naturali" sulla loro pelle. Sebbene questi ingredienti si trovino in natura, è importante sottolineare per i pazienti che ciò non significa che questi ingredienti abbiano effetti avversi zero, in effetti, molti prodotti botanici sono noti per essere una potenziale causa di dermatite a contatto allergico.
Poiché i prodotti cosmetici non richiedono lo stesso livello di prove per dimostrare l'efficacia, è spesso difficile determinare se le affermazioni sugli effetti anti-invecchiamento siano vere. Molti dei botanici elencati qui, tuttavia, hanno potenziali effetti anti-invecchiamento, ma sono necessari studi clinici più robusti. Sebbene sia difficile prevedere come questi agenti botanici andranno a beneficio diretto di pazienti e consumatori in futuro, è molto probabile che per la maggior parte di questi botanici, formulazioni che li incorporano poiché gli ingredienti continueranno ad essere introdotti come prodotti per la cura della pelle e se mantengono un ampio margine di sicurezza, un'alta accettabilità dei consumatori e un'elevata accettabilità dei consumatori e un ottimo accettabilità, rimarranno parte di routine della pelle regolari, fornendo benefici per la pelle. Per un numero limitato di questi agenti botanici, tuttavia, un impatto maggiore sulla popolazione generale può essere ottenuto rafforzando l'evidenza della loro azione biologica, attraverso saggi di biomarcatori ad alto rendimento standard e successivamente sottoponendo gli obiettivi più promettenti ai test di sperimentazione clinica.
Tempo post: 11-2023 maggio
